タレント・エージェントと契約した3日後に受けたオーディションにより、2002年の映画『スパイダーマン』のユージーン・“フラッシュ”・トンプソン役で初めて一般映画への出演を果たしたその後2007年の『スパイダーマン3』でも同役でカメオ出演している。

2006年よりテレビへの出演を始め、『Jake in Progress』、『ラスベガス』、『女検察官アナベス・チェイス』などにゲスト出演。『CSI』3シリーズではそのすべてでゲスト出演を果たしている。2006年から2009年にかけては『ママと恋に落ちるまで』のいくつかのエピソードでブラッド役を演じた。2009年のビデオ映画『エネミー・ライン3 激戦コロンビア』ではNavy SEALsの隊員役として主演した。

『トゥルーブラッド』には2010年に放送された第3シーズン以降、狼男アルシード・ヘルボー役でレギュラー出演している。彼はこの役のためにほおひげを生やし、5か月間かけて筋肉を蓄えた

2011年、マンガニエロはザック・スナイダーとクリストファー・ノーランによる『Man of Steel』のためのスーパーマン役のスクリーン・テストの機会を得た。しかし『トゥルーブラッド』の撮影とスケジュールが衝突し、この機会を逸してしまったという

2012年には、テレビドラマ『ホワイトカラー』とスティーヴン・ソダーバーグが監督した映画『マジック・マイク』でカーネギーメロンでの学友マット・ボマーと共演した

2014年のドキュメンタリー映画『ラ・ベア マッチョに恋して』（原題：La Bare）で監督デビューを果たし、製作も務めた